2023, Vol. 50扩展功能
文章信息
- 刘鹏鸿, 张克让
- LIU Penghong, ZHANG Kerang
- 首发重性抑郁症患者肠道菌群组成及与胃肠道症状的相关性
- Gut microbiota in patients with first-episode major depressive disorder: composition and correlations with gastrointestinal symptoms
- 微生物学通报, 2023, 50(8): 3575-3587
- Microbiology China, 2023, 50(8): 3575-3587
- DOI: 10.13344/j.microbiol.china.230462
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文章历史
- 收稿日期: 2023-06-07
- 接受日期: 2023-06-23
- 网络首发日期: 2023-07-19
2. 山西医科大学第一临床医学院, 山西 太原 030001
2. The First Clinical Medical College of Shanxi Medical University, Taiyuan 030001, Shanxi, China
重性抑郁症(major depressive disorder, MDD)是最常见的精神疾病之一，在中国MDD的发病率为3.4%[1]。除情感和认知症状外，MDD患者常常伴有胃肠道症状，如食欲不振、腹痛、腹胀和便秘等，且胃肠道症状与焦虑和抑郁的严重程度密切相关[2]。研究发现超过70%的MDD患者伴有胃肠道症状，并且胃肠道症状的发作频率与自杀意念、自杀行为、焦虑、抑郁、失眠和易激惹的风险增加呈正相关[3]。同样地，胃肠道疾病患者更容易出现抑郁症状[4]。一项临床研究发现，抑郁症在肠易激综合征(irritable bowel syndrome, IBS)和腹痛患者中更常见[5]。由此可见，抑郁症状与胃肠道症状密切相关。有证据表明，抑郁症患者的抑郁和胃肠道症状可能具有共同的病理生理机制，其机制可能涉及神经内分泌、神经免疫、肠道菌群和神经可塑性等[6]。
近年来，越来越多的证据表明，肠道微生物在精神障碍的发生和发展中发挥着重要作用[7-8]。肠道菌群的改变被推测为MDD的潜在病因，可以通过“肠-脑轴”影响宿主的脑功能和行为[9-10]。一个重要机制是肠道菌群失调可能会激活外周和中枢炎症反应[11]。同样地，肠道菌群紊乱被认为与许多胃肠道疾病和胃肠道症状有关[4]。然而，目前尚无研究探索MDD患者中失调肠道微生物是否与激活的炎症反应和胃肠道症状相关。
本研究探讨了首发未治疗的MDD患者肠道菌群的特征，进一步分析了改变的肠道菌群是否与炎症标志物和胃肠道症状相关，以期为基于微生物组的MDD患者的抑郁症状和胃肠道症状治疗提供了依据。
1 材料与方法 1.1 材料募集2019年12月−2022年4月在山西医科大学第一医院精神卫生科就诊的符合入排标准的MDD受试者91例。
入组标准：(1) 符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, fourth edition, DSM-IV) 重性抑郁障碍诊断标准；(2) 首发未治疗；(3) 18岁≤年龄≤50岁；(4) 汉密尔顿抑郁量表17项(Hamilton depression scale-17, HAMD-17)总分 > 17分[12]。
排除标准：(1) 患有其他精神疾病；(2) 患有其他躯体疾病，尤其胃肠道疾病；(3) 有严重自杀倾向者；(4) 有酒或其他物质依赖或滥用证据者；(5) 家族史：双相障碍、精神分裂症等精神疾病家族史；(6) 治疗史：最近1个月内接受过抗生素、益生菌、免疫抑制剂等治疗；(7) 生育史：妊娠或哺乳期女性；(8) 在过去90 d内已经参加过一项临床试验或在过去1年内参加过2项及以上临床试验。
通过在社区张贴招募广告招募健康对照者(healthy controls, HCs) 105名。排除标准同MDD组。两组参与者在参与试验前均签署了书面知情同意书。本研究获得山西医科大学第一医院研究伦理委员会批准(K-K004)。
OMEGA Soil DNA Kit，OMEGA Bio-Tek公司；高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、白细胞介素-1β (interleukin-1β, IL-1β)、白细胞介素-6 (interleukin-6, IL-6)、白细胞介素-10 (interleukin-10, IL-10)和肿瘤坏死因子-α (tumor necrosis factor-α, TNF-α)的酶联免疫吸附试验(enzyme linked immunosorbent assay, ELISA)检测试剂盒，江莱生物科技有限公司。酶标分析仪，Rayto公司；NanoDrop One分光光度计，ThermoFisher公司。
1.2 胃肠道症状评估采用胃肠症状评定量表(gastrointestinal symptom rating scale, GSRS)评估胃肠道症状的严重程度。GSRS常用于评估胃肠道疾病的常见症状[13]。包含15个条目，每个条目采用0−3分的4级分法，相应分数对应的症状程度为：0为无症状；1为轻度，偶发的症状；2为中度，频发的症状；3为重度，症状持续存在。该研究中我们对GSRS做了一些小的修改，即去除原量表中的第4项上腹部紧抽感，增加了食欲下降和早饱感2项，使其更适合评估MDD的胃肠道症状。
1.3 粪便和血液样本收集收集受试者粪便样本2 mg，并立即冷冻至−80 ℃冰箱，用于肠道微生物检测。于清晨6:30−7:30采集空腹肘静脉血10 mL，置于10 mL抗凝管中，以3 500 r/min的转速离心10 min分离得到血浆，放于−80 ℃冰箱保存，通过ELISA检测炎症因子hs-CRP、IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α。
1.4 粪便样本DNA提取、16S rRNA基因测序及生物信息学数据分析按照说明书使用OMEGA Soil DNA Kit提取总基因组DNA样本，并在−20 ℃下保存。然后使用NanoDrop One分光光度计定量DNA，并使用0.8%琼脂糖凝胶电泳测量DNA样品的完整性和大小。以细菌16S rRNA基因的V3−V4可变区序列为靶标，以338F (5′-ACTCCTACGG GAGGCAGCA-3′)和806R (5′-GGACTACHVGG GTWTCTAAT-3′)为引物，使用Illumina NovaSeq PE250进行PCR扩增和测序文库的制备。PCR反应体系(25 μL)：5×buffer 5 μL，dNTPs (2.5 mmol/L) 2 μL，上、下游引物(10 μmol/L)各1 μL，DNA模板1 μL，ddH2O 14.75 μL，FastPfu DNA polymerase (5 U/μL) 0.25 μL。PCR反应条件：98 ℃ 5 min；98 ℃ 30 s，53 ℃ 30 s，72 ℃ 45 s，25个循环；72 ℃ 5 min。
采用QIIME 2软件(V2019.1)[14]对测序序列进行质控及操作分类单元(operational taxonomic unit, OTU)聚类，OTU代表序列与Greengenes数据库进行比对分析，获取OTU对应的分类单元(包括门纲目科属种)及其相应的丰度信息。
使用QIIME 2 (V2019.1)计算α和β多样性指标。α多样性指数分别为Shannon指数、Simpson指数、observed species指数、Chao1指数、Faith指数、Pielous均匀度指数和Goods覆盖度指数。采用基于Jaccard非相似度的非度量多维尺度(non-metric multidimensional scaling, NMDS)方法进行β多样性分析。采用线性判别分析(linear discriminant analysis effect size, LEfSe)鉴定MDD和HCs之间差异菌属，使用Spearman相关系数构建差异菌属、细胞因子、抑郁症状和胃肠道症状之间的相关矩阵。使用GenesCloud程序(https://www.genescloud.cn/chart/CorHeatmap)生成相关矩阵的热图。
1.5 统计分析所有分析均使用SPSS23软件完成。采用独立样本t检验分析两组间年龄、受教育年限、HAMD-17总分和胃肠道症状分数差异。采用卡方检验比较两组间性别差异。P < 0.05 (双尾)表示差异有统计学意义。采用Pearson或Spearman方法对差异肠道菌属、炎性因子、临床症状进行相关分析。
2 结果与分析 2.1 一般人口学资料、炎性指标及临床症状两组受试者之间年龄、性别、体重指数差异无统计学意义，但MDD患者的平均受教育年限明显少于HCs (P < 0.001)。MDD组的HAMD-17和GSRS总分明显高于HCs组(P < 0.001)。MDD患者外周血hs-CRP水平也明显高于HCs (P < 0.001)，但两组间IL-1β、IL-6、IL-10和TNF-α差异无统计学意义(P > 0.05) (表 1)。
| Basic information | MDD (n=91) | HCs (n=105) | t/χ2 | P |
| Gender, male/female | 57/34 | 63/42 | 0.143 | 0.705 a |
| Age (years) | 22.30±7.04 | 23.74±3.31 | 1.880 | 0.062 b |
| Level of education completed (years) | 12.86±3.45 | 16.70±2.08 | 9.558 | 0.001 b* |
| Body mass index | 21.17±3.22 | 21.72±3.38 | 1.173 | 0.242 b |
| HAMD-17 | 24.80±6.18 | 2.21±3.98 | 33.817 | 0.001 b* |
| GSRS | 9.40±6.29 | 1.58±2.34 | 11.832 | 0.001 b* |
| hs-CRP (ng/mL) | 131.75±22.96 | 99.50±21.96 | 9.550 | 0.001 b* |
| IL-1β (pg/mL) | 183.89±39.34 | 179.44±36.15 | 0.784 | 0.434 b |
| IL-6 (pg/mL) | 119.24±27.09 | 120.35±24.76 | 0.285 | 0.776 b |
| IL-10 (pg/mL) | 160.17±27.52 | 161.25±29.11 | 0.254 | 0.800 b |
| TNF-α (pg/mL) | 473.25±114.78 | 486.12±102.14 | 0.788 | 0.432 b |
| a：卡方检验；b：两样本t检验；*：有统计学差异 a: P value for chi-square test; b: P values for two-sample t-test; *: Significant difference. |
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所有的MDD患者都伴有胃肠道症状，在16个胃肠道症状中，排名前5的有食欲下降、早饱感、恶心呕吐、排便不畅感和腹胀，其发生率分别为82.42%、74.73%、70.33%、52.75%和43.96% (表 2)。
| Item | Severity degree (number of people) | Number of people with gastrointestinal symptoms | Incidence of gastrointestinal symptoms (%) | |||
| Number | Occasional of short duration | Frequent and prolonged discomfort | Persistent severe discomfort | |||
| Abdominal pain | 56 | 28 | 7 | 0 | 35 | 38.46 |
| Abdominal distension | 51 | 28 | 7 | 5 | 40 | 43.96 |
| Heartburn | 64 | 21 | 3 | 3 | 27 | 29.67 |
| Acid regurgitation | 52 | 35 | 3 | 1 | 39 | 42.86 |
| Nausea and vomiting | 27 | 45 | 14 | 5 | 64 | 70.33 |
| Anorexia | 16 | 37 | 30 | 8 | 75 | 82.42 |
| Early satiation | 33 | 39 | 15 | 4 | 68 | 74.73 |
| Eructation | 61 | 20 | 8 | 2 | 30 | 32.97 |
| Borborygmus | 68 | 17 | 5 | 1 | 23 | 25.27 |
| Increased flatus | 55 | 28 | 7 | 1 | 36 | 39.56 |
| Decreased passage of stools | 56 | 28 | 3 | 4 | 35 | 38.46 |
| Increased passage of stools | 84 | 7 | 0 | 0 | 7 | 7.69 |
| Loose stools | 62 | 15 | 10 | 4 | 29 | 31.87 |
| Hard stools | 49 | 18 | 4 | 11 | 33 | 36.26 |
| Urgent need for defecation | 60 | 24 | 7 | 0 | 31 | 34.07 |
| Feeling of incomplete evacuation | 43 | 29 | 14 | 5 | 48 | 52.75 |
α多样性分析显示，MDD患者的Simpson指数和Pielous均匀度指数均低于HCs (P < 0.05)，但两组间Shannon指数、observed_species指数、Chao1指数、Faith指数和Goods覆盖度指数差异无统计学意义(P > 0.05) (图 1)。
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| 图 1 MDD患者和HCs之间α多样性差异 Figure 1 Difference of alpha diversity between MDD patients and HCs. *: P < 0.05. |
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基于Jaccard非相似度的NMDS β多样性分析发现MDD患者与HCs的肠道菌群分布存在显著差异(图 2)。
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| 图 2 MDD患者和HCs之间β多样性差异 Figure 2 Difference of beta diversity between MDD patients and HCs. |
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LEfSe分析发现，在属水平上，MDD组中地嗜皮菌属、异斯卡多维亚菌属、双歧杆菌属、布洛特菌属、钩丝菌属、红长菌属、马赛菌属、嗜血杆菌属、Candidatus Xiphinematobacter和Chthoniobacter相对丰度较高，而拟杆菌属、副拟杆菌属、SMB53、厌氧菌属、梭菌属、毛梭菌属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、瘤胃球菌属、小杆菌属、考拉杆菌属和萨特氏菌属的相对丰度降低(图 3)。
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| 图 3 MDD患者和HCs之间LEfSe分类生物标志物 Figure 3 Taxonomic biomarkers found by LEfSe in MDD patients and HCs. 横坐标的数字表示差异分类单元的LDA分析对数得分值 Horizontal coordinate numbers represent the LDA scores for significantly different abundant taxa. |
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为了确定关键致病菌属，明确MDD患者的抑郁症状和胃肠道症状是否存在共同的病理生理机制，本研究进行相关分析发现罗斯氏菌属、萨特氏菌属、考拉杆菌属和副拟杆菌属的相对丰度与hs-CRP浓度呈负相关(P < 0.05)。同时，罗斯氏菌属、萨特氏菌属和副拟杆菌属的相对丰度与HAMD-17总分、GSRS总分和GSRS部分条目评分呈负相关(P < 0.05)。hs-CRP浓度与HAMD-17总分、GSRS总分和GSRS部分条目评分呈正相关(P < 0.05)。HAMD-17总分与GSRS总分和GSRS中14个条目评分呈正相关(P < 0.05) (图 4)。
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| 图 4 MDD患者和HCs之间差异肠道菌属与hs-CRP、HAMD-17、GSRS总分及部分项目分数的Spearman相关系数矩阵热图 Figure 4 The heatmaps of Spearman correlation coefficient matrix between significant different gut bacteria genera and hs-CRP, the HAMD-17, the total score and some items of GSRS in all subjects. *: P < 0.05, **: P < 0.01, ***: P < 0.001. |
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本研究发现，与HCs相比，MDD组hs-CRP浓度显著升高。抑郁症的神经免疫假说于1995年被首次提出[15]。在过去的几十年里，大量证据表明炎症与MDD的发生和发展密切相关[16-17]。MDD与促炎细胞因子增加有关，如IL-6、TNF-α和hs-CRP等[18-19]。考虑到各种炎症指标的稳定性、准确性和可用性，美国疾病控制和预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)与美国心脏协会(American Heart Association, AHA)推荐将hs-CRP作为临床和公共卫生实践中的炎症指标[20]。因此hs-CRP是一个稳定的指标，可以反映MDD患者机体的整体炎症状态。
3.2 MDD患者肠道菌群改变肠道菌群分析发现MDD组和HCs之间的α多样性(Simpson指数和Pielous均匀度指数)和β多样性都存在差异。α多样性降低被认为与一系列慢性疾病有关[21]。Huang等[22]研究表明，MDD患者的Shannon、Chao1和ACE多样性指数降低。Liu等[23]基于Bray-Curtis dissimilarity和UniFrac distance发现MDD和HCs之间β多样性存在显著差异。然而一些研究报道了不同的结论。Jiang等[24]报道，与HCs相比，MDD患者肠道微生物群的多样性增加。在一项包括17项研究的系统综述中，Knudsen等[25]发现大多数研究未发现α多样性的显著差异；同样地，在β多样性的分析中也发现了矛盾的结果。高微生物多样性对健康有潜在的好处，但它很容易受到年龄、饮食和其他因素的影响[26]。
进一步研究发现在属的水平上，MDD组中地嗜皮菌属、双歧杆菌属、布洛特菌属、红长菌属、Candidatus Xiphinematobacter和Chthoniobacter等相对丰度较高，而拟杆菌属、副拟杆菌属、梭菌属、毛梭菌属、罗斯氏菌属、粪杆菌属、瘤胃球菌属和考拉杆菌属等相对丰度较低。一项包括了36名MDD患者与38名HCs的研究发现MDD患者中毛梭菌属、普氏粪杆菌和罗斯氏菌属的丰度降低[27]。Liu等[23]发现在属水平上，MDD组粪杆菌属、梭菌属和瘤胃球菌属的水平较低，而拟杆菌属的丰度较高。Cheung等[28]分析了6项研究，发现MDD患者Anaerostipes、布洛特菌属、梭菌属、毛梭菌属、副拟杆菌属、考拉杆菌属和链球菌属相对丰度升高，而双歧杆菌属、小杆菌属、粪杆菌属和瘤胃球菌属相对丰度降低。Sanada等[29]对10项研究进行了荟萃分析，同样表明粪杆菌属、瘤胃球菌属、双歧杆菌属和埃希氏杆菌属在MDD患者中减少，而Paraprevotella增加。总之，并非所有的发现与本研究的结果一致，一个可能的原因是肠道是一个复杂的生态系统，可能受到各种因素的影响，如年龄、遗传、饮食和区域差异[30]。此外，一些研究是横断面的，未评估抗精神病药物对肠道微生物群的影响[31]。
3.3 紊乱的肠道菌群与hs-CRP、抑郁症状和胃肠道症状的相关性进一步研究发现罗斯氏菌属、萨特氏菌属和副拟杆菌属的相对丰度与hs-CRP、HAMD-17总分、GSRS总分及GSRS部分条目呈负相关。罗斯氏菌属属于厚壁菌门梭菌纲梭菌目毛螺科[32]，可以产生短链脂肪酸，如乙酸、丙酸和丁酸[33]。短链脂肪酸具有抗炎的作用[34]。萨特氏菌属属于β变形菌，革兰氏阴性菌，其与自闭症、唐氏综合征和代谢综合征有关[35]。一些由溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)患者组成的临床队列研究显示，萨特氏菌属的丰度与宿主炎症细胞因子浓度呈负相关[36-37]。副拟杆菌属为革兰氏阴性、无芽孢的专性厌氧菌[38]。副拟杆菌属可以通过抑制TNF-α、IL-6、IL-17、IL-12或干扰素-γ (interferon-γ, IFN-γ)的释放来控制先天性免疫反应[39]。此外，一些副拟杆菌具有通过抑制丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)和核因子-κB (nuclear factor-κB, NF-κB)信号通路来缓解肠道炎症的能力[40]。综上所述，罗斯氏菌属、萨特氏菌属和副拟杆菌属水平的降低可能促进炎症反应，并进一步引起抑郁症状和胃肠道症状。
本研究首次探讨了首发未治疗的MDD患者紊乱的肠道菌群与炎性因子和胃肠道症状的关系，具有一定的创新性，但也存在局限性。首先，本研究使用的16S rRNA基因测序只能检测到属水平，所以在菌种或菌株水平上的关键微生物可能被忽视。其次，本研究使用的GSRS是经过修改的版本，虽然适合MDD患者胃肠道症状的评估，但其信度和效度未经过测评。再次，饮食对肠道微生物群的组成和功能有显著影响，但本研究未对受试者的饮食结构进行评估，这可能会对本研究的结果产生影响。
4 结论该研究表明，MDD患者表现出肠道微生物群紊乱和hs-CRP水平升高。MDD患者中改变的肠道菌群与hs-CRP水平、抑郁症状和胃肠道症状密切相关。
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