2023, Vol. 50
表1(Table 1)
共生菌Wolbachia在宿主中诱导表达胞质不相容因子的研究进展
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文章信息
- 李文领, 肖云杰, 杨海涛, 王泽方
- LI Wenling, XIAO Yunjie, YANG Haitao, WANG Zefang
- 共生菌Wolbachia在宿主中诱导表达胞质不相容因子的研究进展
- Wolbachia in inducing expression of cytoplasmic incompatibility factors: a review
- 微生物学通报, 2023, 50(1): 324-339
- Microbiology China, 2023, 50(1): 324-339
- DOI: 10.13344/j.microbiol.china.220547
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文章历史
- 收稿日期: 2022-06-06
- 接受日期: 2022-07-06
- 网络首发日期: 2022-07-21
李文领, 肖云杰, 杨海涛, 王泽方. 共生菌Wolbachia在宿主中诱导表达胞质不相容因子的研究进展[J]. 微生物学通报, 2023, 50(1): 324-339.
LI Wenling, XIAO Yunjie, YANG Haitao, WANG Zefang. Wolbachia in inducing expression of cytoplasmic incompatibility factors: a review[J]. Microbiology China, 2023, 50(1): 324-339.
共生菌Wolbachia在宿主中诱导表达胞质不相容因子的研究进展
天津大学生命科学学院, 天津 300072
摘要: 沃尔巴克氏体(Wolbachia)作为节肢动物的胞内共生菌，可以引起宿主产生雌性化、孤雌生殖、杀雄和胞质不相容性(cytoplasmic incompatibility, CI) 4种生殖表型。其中CI是最常见的现象，表现为受感染的雄性昆虫与未感染或感染不兼容Wolbachia的雌性昆虫交配时引起胚胎死亡；而雌性感染同种Wolbachia时胚胎能够正常发育。CI是由被称为CI因子(cifA和cifB)的Wolbachia基因对调控的。其中，CifB作为毒剂在雄性中表达诱导产生CI，而CifA作为解毒剂在雌性中表达拯救CI。本文综述了CI因子结构、功能和作用机制的研究，以期为未来利用Wolbachia和CI进行蚊媒疾病和农业虫害的防控奠定基础。
关键词:
沃尔巴克氏体 胞质不相容性 胞质不相容性(CI)因子 作用机制
Wolbachia in inducing expression of cytoplasmic incompatibility factors: a review
School of Life Sciences, Tianjin University, Tianjin 300072, China
Abstract: Wolbachia is a common group of intracellular bacteria in arthropods. They can alter host biology in diverse ways, including the induction of reproductive manipulations, such as feminization, thelytoky, male killing, and cytoplasmic incompatibility (CI). Among them, CI, the most common phenotype, refers to the fact that embryonic lethality occurs when a Wolbachia-infected male insect mates with a Wolbachia-uninfected or incompatible female insect, whereas the cross between the male and female both infected with the same strain of Wolbachia is compatible. CI is caused by linked pairs of Wolbachia genes known as CI factors (CifA and CifB). CifB as a toxin can induce CI in male insects, while CifA as an antidote can rescue CI in female insects. This review summarized the research on the structure, function, and mechanism of CI factors, aiming to provide a solid base for the future application of Wolbachia and CI in the prevention and control of mosquito-borne diseases and agricultural pests.
Keywords:
Wolbachia cytoplasmic incompatibility (CI) CI factor mechanism
沃尔巴克氏体(Wolbachia)是寄生于节肢动物体内的革兰氏阴性、立克次氏体样胞内共生体[1]，属于变形菌纲(Proteobacteria)的α亚纲[2]立克次氏体目(Rickettsiales)立克次氏体科(Rickettsiaceae)[3]。1936年Marshall Hertig在他的著作中向他的导师Simeon B. Wolbach致敬，将沃尔巴克氏体命名为Wolbachia[4]。最近的研究发现，超过65%的昆虫物种含有Wolbachia，是截至目前发现的分布最广的细胞内生菌之一[5]，至少感染了106种昆虫，其中包括节肢动物的蜱螨亚纲、鞘翅目、双翅目、半翅目、膜翅目、等足目、鳞翅目和直翅目及丝状线虫[3]。
后续研究发现Wolbachia在宿主中具有两种传播方式，分别是垂直传播和水平传播[6-8]。垂直传播是指Wolbachia通过卵细胞质垂直从母本遗传给后代，而雄性不会传播Wolbachia，因此又被称为母系遗传[9-10]。水平传播指在个体间进行传播，如通过捕食或同类相食将其传染给其他未感染的宿主[11-12]。Wolbachia分布于昆虫的生殖组织及头、肌肉、中肠、唾液腺、马氏管、血淋巴和脂肪体等非生殖组织，影响宿主的生殖、睡眠、学习和记忆、交配、进食、运动和攻击等行为[5-6]。另外，Wolbachia在宿主中会引起4种不同的生殖表型，分别是雌性化、孤雌生殖、杀雄[13]和胞质不相容性(cytoplasmic incompatibility, CI)[14-17]，其中最常见的是胞质不相容性。CI是由于在有丝分裂前中期雄原核的核膜破裂被延迟，导致雌雄原核发育不同步[18]。其中，CI可分为单向CI和双向CI两种形式，在单向CI中，只有感染Wolbachia的雄性和未感染的雌性之间精卵结合后的胚胎不能正常发育。在双向CI中，感染不兼容Wolbachia菌株的雌雄交配导致后代胚胎死亡[19] (图 1)。
由于目前寨卡、登革热等蚊媒疾病尚无特效药和疫苗，所以控制病媒成为控制疾病的唯一方法，利用诱捕器等物理防治策略存在效率低、成本高等弊端，而且利用杀虫剂等化学防治策略会使蚊虫出现耐药性与抗药性，所以生物与遗传控制能从根源上解决问题[15]。野外释放感染Wolbachia的雄蚊与雌蚊可将蚊虫自然种群进行替换，降低其传播蚊媒病毒的能力，从源头抑制蚊媒病毒对人类的感染，或者采用昆虫不相容技术(incompatible insect technique, IIT)，即野外释放感染Wolbachia的雄蚊通过CI减少自然种群中传播病毒的蚊虫数量，达到种群抑制的目的[16]。随着研究的深入，发现CI是由几对CI因子(CI factors, Cifs)控制的[20-21]，近年来Cifs的分子机制研究取得了突破性的进展[22]。
本文综述了调控CI发生与拯救的CI因子的研究进展，CI因子的深入研究对实现胞质不相容的可控操纵具有指导作用，通过调控CI因子进而操纵胞质不相容的技术可应用于蚊媒疾病的防控和农业病虫害的防治。
1 胞质不相容因子的发现及分类 1.1 胞质不相容因子的发现与命名2004年，Jaenike[23]和Wu等[24]将黑腹果蝇中Wolbachia基因组进行测序，发现其基因组中含有大量的可移动遗传元件，推动了对CI遗传学的研究进展。随后，Yamada等对Wolbachia进行了比较基因组学的研究，在wMel基因组中发现了12个候选基因，其中包括9个锚蛋白基因(WD0294、WD0385、WD0498、WD0514、WD0550、WD0633、WD0636、WD0754和WD0776)、2个毒素相关基因(WD0579和WD0580)及1个噬菌体相关甲基酶基因(WD0594)，它们通过构建转基因果蝇评估这些CI候选基因的作用，结果显示，这些基因的表达均不能产生或改变CI表型[25-26]。Papafotiou等在wAu和wRi菌株中分析了锚蛋白(ankyrin, ANK)同源基因的表达，发现Wolbachia锚蛋白基因的转录和遗传变异均与菌株诱导CI的能力无关[27]。随后，Duron等在15种淡色库蚊中鉴定出14种不同的杂交类型，因此提出CI可能是由至少2个不同的基因单位驱动且它们独立调控着雄性和雌性CI功能的观点，但是ANK基因并不影响CI外显率[28]，CI的分子机制尚不清楚。
2013年，Beckmann等[29]利用SDS-PAGE和质谱等蛋白质组学研究技术在感染Wolbachia的淡色库蚊(C. pipiens)生殖腺中发现了分子量约为25 kDa和18 kDa的蛋白，而在未感染的组织中则未发现。在18 kDa蛋白条带中，检测到Wolbachia蛋白HU (gi|190571020)与大肠杆菌(Escherichia coli)中的DNA结合蛋白HU β同源，Wolbachia中HU β同源二聚体在雄原核中富集，可以通过破坏母体组蛋白和真核染色质结构高流动性群体(high mobility group, HMG) Box蛋白的拮抗竞争机制，导致染色质浓缩不当并在拟果蝇不相容杂交中雌雄原核之间发育不同步，所以提出HU作为CI的候选效应因子[29]。随后，为了探索Wolbachia编码的DNA结合蛋白HU β是否在感染Wolbachia的雄性库蚊成熟精子中富集，Beckmann等[30]解剖与受感染雄性交配的雌性受精囊，并对蛋白质提取物进行SDS-PAGE和质谱分析，检测到wPip_0282编码的56 kDa的多肽，wPip_0282及其共转录的下游基因wPip_0283的同源物在诱导CI的Wolbachia菌株基因组中以多个不同拷贝的形式出现，进一步表明其可能是一种CI候选效应因子。研究发现，wPip_0283包含一个真核生物Ulp1 C48 SUMO蛋白酶结构域(pfam02902)，该结构域可能是通过从真核宿主水平转移获得的[31]。Ulp1 SUMO蛋白酶功能的改变可以导致G2/M阻滞和细胞死亡[32]。另外，Ulp1 C48 SUMO蛋白酶也通常与染色质结构蛋白相关，如染色体的结构维持(structural maintenance of chromosomes, SMC)蛋白和组蛋白这些蛋白本身也会被类泛素化修饰，宿主SMC蛋白和组蛋白的类泛素化修饰可能有助于CI修饰或挽救[33-35]。同源基因wPip_0295虽然无SUMO蛋白酶结构域，但编码了DUF1703蛋白结构域，DUF1703结构域可能是PD-(D/E)XK家族中的一个核酸酶结构域[36]。因此，CI由拯救(rescue, recs)因子和修饰(modify, mod)因子决定，每种因子可能包括不同基因，说明了CI的复杂性，这为后基因组学的深入研究奠定了基础。
直到2017年，Beckmann等不仅确定wPa_0282基因是双基因操纵子的一部分，还确定wPa_0283是诱导CI的去泛素化酶(deubiquitylase, DUB)，并将基因cidA (wPa_0282)和cidB (wPa_0283)重新命名[37] (图 1)。淡色库蚊的Wolbachia基因组显示出了遗传重组和CI操纵子的分化，这可能是双向不相容的原因。在wPip菌株中还有第2个操纵子编码与CidA和CidB相关的蛋白，但下游基因可能编码一个有功能的PD-(D/E)XK核酸酶结构域(DUF1703)[36]，将该操纵子中的2个基因命名为cinA (wPa_0294)和cinB (wPa_0295)[37] (图 2)。
通过近13年对CI遗传学的研究，Beckmann等[20]最终发现CI是由成对的CI因子进行调控，目前CI因子分为两种，分别具有recs和mod功能，又依据mod因子所含结构域的不同分为Cin、Cid和Cnd这3个系统。然而CI因子之间的相互作用分子机制仍有待研究，这对于设计可用于生物控制的人工CI系统是至关重要的。
1.2 胞质不相容因子的分类同年，Lepage等推测编码CI的基因存在于所有诱导CI的Wolbachia菌株中，确定了诱导CI的Wolbachia菌株wMel、wRi、wPip和wRec共享的核心基因组，分析发现只有wPip菌株中的2个基因WD0631和WD0632在4个基因亚群中共享，进一步分析了这2个基因的进化并预测了蛋白结构域，发现它们的同源基因总是在原噬菌体WO8的真核生物关联模块中配对，并且它们共同分化为4个不同的系统发育群，将其定义为Ⅰ–Ⅳ型[38]。Ⅰ型WD0632同源物与Peptidase_C48结构域(Ulp1蛋白酶的关键特征)具有弱同源性[30]；Ⅱ型变体中的WD0632同源基因被截断，缺乏识别的蛋白结构域；Ⅲ型变体是具有细胞色素C552结构域的WD0631同源物，参与硝酸盐的还原；Ⅳ型变体可编码羧基(C)端PD-(D/E)XK核酸酶结构域[38]。
Cid系统属于Ⅰ型发育群，Cin系统属于Ⅳ型发育群。CI因子的发现与分类推动了对其功能与作用机制的进一步探究，对CifA和CifB的研究有助于阐释Wolbachia与其宿主之间的相互作用，促进病虫害和病媒的生物防控。
2 胞质不相容因子的功能 2.1 CifA功能根据预测，Ⅰ型CifA蛋白可编码过氧化氢相关(catalase-related, catalase-rel)结构域，与Puf家族RNA结合域同源的未知结构域(domain of unknown function, DUF3243)及一种类似不育的转录调控因子(sterile-like transcriptional regulator, STE)的结构域。Shropshire等[39]分别对这3个区域及N端未注释区域的保守氨基酸进行丙氨酸突变，结果表明，CifA的未标记区域和catalase-rel结构域在CI修饰与拯救中发挥着重要作用，CifA的DUF中的位点发生突变时，CifA只丧失了CI修饰能力。单独在雄性果蝇中表达CidBwMel并不能诱导CI，当一个转基因系统同时表达CidA和CidB则能诱导强的CI作用[40-41]。2017年，Lepage等将cifA和cifB在wMel感染的1日龄和7日龄雄性黑腹果蝇的性梳中表达，结果发现，cifA和cifB都是诱导CI表型所必需的[38]。基于这些发现，提出了一个“two-by-one”模型，其中CidAwMel在雄性中充当mod因子(用于CI修饰)，在雌性中作为resc因子(用于CI拯救)表达，而CidBwMel在黑腹果蝇中仅是mod因子[42]。同年，Beckmann等利用转基因果蝇和酵母细胞检测出CidAwMel只具有CI拯救功能[37]。随后，Chen等在其综述中也提到突变CidAwMel各个结构域中的氨基酸位点后，CidAwMel会不同程度地失去CI修饰与拯救作用，这可能是因为突变改变了蛋白质构象或表达水平，所以这一观点尚不确定[43]。Lindsey等指出尽管cifA和cifB可以共转录，但在wMel中除外，事实上，cifB的表达水平约为cifA的1/10，二者表达水平呈显著负相关，理论上，cifA的Puf家族RNA结合域同源的结构域和STE结构域可以起到抑制cifB表达的作用[44]。
在CI因子被发现后，Xiao等[45]对CI因子结构进行了系统研究，在解析了CidAwPip晶体结构后，将其与预测的CifA结构域进行比较分析发现，catalase-rel结构域表现出“螺旋-环-螺旋”的结构，但其较短，无法发挥过氧化氢酶的生物功能；同时，DUF3243在CidA中呈现重复序列(HEAT repeats)，STE结构域在CidAwPip结构中是无序的，而且CidAwPip在酵母细胞和果蝇中只表现出CI拯救作用，因此推测A因子可能并无CI修饰功能。另外，Wang等同时解析了CidAwMel的晶体结构，发现CidAwPip与CidAwMel含有相同的结构域，因此推测A因子在不同菌株中发挥类似的功能[46]。然而，Lepage等[38]观察到CidAwMel在果蝇中的表达对CI修饰和挽救中均起作用，这与Beckmann等在酵母系统中观察到的CidAwPip只发挥CI拯救作用[37]不符。为了进一步分析CifA在CI诱导或拯救中的具体功能，还需进一步研究CifA上、下游互作蛋白，从而彻底探究CifA的作用机制。
2.2 CifB功能Shropshire等通过对保守残基序列的比较分析构建了4个CifB突变体[42]。除了一个保守的丙氨酸突变为甘氨酸，其他CifB突变均是分别对N端未注释区域、第1个PDDEXK区域、第2个PDDEXK区域和Ulp1进行丙氨酸取代，通过在未感染的雄性中将突变体CifB与野生型CifA共表达研究诱导CI的能力，结果表明，所有突变位点在CI诱导中均起关键作用[39]。2017年，Beckmann等通过免疫印迹利用两种去泛素化酶TsUCH37和Usp2作为阳性对照，证明CidB虽含有2个失活的核酸酶结构域，并且缺乏保守的PD-(D/E)XK催化残基；然而DUB结构域具有去泛素化酶活性，DUB通过在体外切割含K6、K11、K27、K29、K33、K48和K63残基的多肽链可诱导CI的发生，但倾向于切割K63连接的泛素[37]。K63链与核转录因子κB (nuclear transcription factor kappa B, NF-κB)信号通路相关，NF-κB信号通路具有多种功能，包括先天免疫、DNA转录、自噬[47]和增殖细胞核抗原(proliferation of cell nuclear antigen, PCNA)[48]。Landmann等发现CI延迟了招募组蛋白H3.3和H4，而且还发现复制因子PCNA在雄原核中的保留时间延长至中期，表明在DNA复制不完全的情况下进入了有丝分裂，但是对于CI拯救和Wolbachia诱导的表型机制尚不清楚[49]。2019年，Beckmann等通过利用酿酒酵母和黑腹果蝇鉴定出核输入受体karyopherin-α (Kap-α) NLS结合位点是抑制CidB毒性所必需的，CidB还结合果蝇组蛋白伴侣P32和Nap1促进鱼精蛋白-组蛋白交换；雌性昆虫胚胎中过表达Kap-α或P32均可抑制天然CI，当同源CidA存在时，其他蛋白消失并可拯救转基因和天然CI[50]。因此，Kap-α和P32可能是宿主抗Wolbachia诱导的CI进化的重要因素。Hochstrasser对CidB进行了定位研究，结果表明CidB毒素是由精子携带进入卵细胞的，CidA可以阻止CidB进入间期细胞核[51]。很多CI机制的细节仍然不清楚，例如，CidA结合到底如何中和CidB毒性。
2019年，Chen等通过生化实验证明重组CinB能切割单链和双链DNA，但无RNA核酸酶活性，并且CinB有2个PD-(D/E)xK核酸酶结构域，这2个结构域均是在酵母和果蝇中表现核酸酶活性所必需的[52]。许多功能性的PD-(D/E)XK结构域不包含保守的PD-(D/E)XK催化残基，而是含有替代催化残基和结构，但缺乏催化位点的PD-(D/E)XK结构域仍然能够参与其他DNA相关过程[36]。2022年，Sun等指出，尽管wNo和wPip的CinB核酸酶序列差异较大，但它们在果蝇中都能诱导CI，在酵母中也能产生毒性，CinAwNo也可以拯救转基因果蝇中的CI，抑制酵母中的毒性[53]。明确CI的机制包括确定识别宿主中CifB的相关分子靶点和它们的作用时间，以及确定CifA因子的直接结合如何在体内阻断或逆转CifB的作用。另外，Chen等推测这2个核酸酶结构域通过保守的天冬氨酸和谷氨酸残基与二价阳离子形成配位键，而保守的赖氨酸去质子化激活水分子攻击DNA磷酸主链[43]。总之，CinB在E. coli中不会影响其生长，可能裂解特定的DNA序列或结构，为了更深入地了解CinB反应的确切机制，需要进一步对CinB与核酸复合物进行结构分析。
3 CifA-CifB的结构与作用机制 3.1 CinA-CinB的结构与相互作用机制近年来，几种Cifs蛋白复合物的晶体结构已被报道[45-46]。这些结构揭示了CI因子相互作用模式保守的结构特征，为CI的分子机制提供了重要的见解。研究发现Wolbachia的cin操纵子编码CinA和核酸酶CinB这2个蛋白，CinA与CinB紧密结合，2021年Xiao等解析了分辨率为2.2 Å的CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)复合物晶体结构(图 3A)，其中CinAwPip(Pel)具有22个α螺旋，其包含一个N端结构域(N-terminal domain, NTD)和一个C端结构域(C-terminal domain, CTD)，NTD是一种具有新的折叠方式的结构域，CTD与HEAT repeats相似，推断其可能介导蛋白质间相互作用[45]。CinBwPip(Pel)包含2个PD-(D/E)XK核酸结构域[54-55]，该结构域具有αβββαβ拓扑结构，与IIG型限制性内切酶BpuS I相似[56-58]。CinBwPip(Pel)的第1个活性中心可以结合锰和钴离子[59]，而第2个活性中心未发现离子的结合。CinBwPip(Pel)的核酸酶活性和毒素功能需要2个核酸酶结构域都被激活，这2个结构域可能具有2种机制，其中一种可能是一个结构域参与底物识别，而另一个结构域负责磷酸二酯键的裂解；另一种可能是2个核酸酶结构域协同识别和切割DNA底物；从复合物晶体结构中可以看出，CinAwPip(Pel)整体结构形似“C型”并以一种类似盖子的形式结合于CinBwPip(Pel)上方[45]。而且，Chen等预测CinB包含2个PD-(D/E)XK核酸结构域，其中Glu、Asp和Lys作为催化位点[43]，Xiao等通过解析CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)复合物晶体结构证实了前述假设[45]。
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| 图 3 CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)复合物结构[45] Figure 3 The structure of CinA-CinB complex[45]. A: The structure of CinA-CinB complex (PDB ID: 7ET0). B−C: CinA and CinB surface potentials. D−G: Schematic diagram of key hydrogen bonds at the interaction interface between CinA and CinB. A：CinA-CinB复合物结构(PDB ID：7ET0). B−C：CinA，CinB单独结构的电势图. D−G：CinA与CinB相互作用界面的关键氢键示意图 |
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CinAwPip(Pel)主要带负电，而CinBwPip(Pel)带正电，CinBwPip(Pel)表面强烈的正电荷可能会促进与DNA底物的结合或切割(图 3B、3C)，CinAwPip(Pel)主要通过复杂的氢键和盐桥网络结合CinBwPip(Pel)，形成约2510 Å2的相互作用界面表面积，界面可分为3个区域，单个界面突变不足以破坏CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)复合体的形成，然而，界面中相互作用残基组合突变大大削弱了CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)结合；CinBwPip(Pel)和CinB(Ⅰ-Ⅲ)wPip(Pel) (3个界面的关键带电残基突变成带相反电荷的残基)突变体在酿酒酵母细胞中单独表达均抑制细胞生长，单独表达野生型CinAwPip(Pel)和CinA(Ⅰ-Ⅲ)wPip(Pel)突变体均未引起酵母细胞生长缺陷，但如果同源CinA与CinB共表达，酵母细胞恢复生长，类似于昆虫中的CI修饰和拯救，总而言之，CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)复合物的3个界面中的残基对二者相互作用及CI修饰与拯救至关重要[45] (图 3D、3E、3F和3G)。
综合分析可知，CinA与CinB之间的相互作用模式更符合“toxin-antidote” (TA)模型，CinA作为解毒剂，CinB则为毒素，TA模型类似于“lock-and-key”模型，强调A因子与B因子之间的相互作用[60-61]。Wolbachia既能产生毒素，也能产生特定的解毒剂，精子形成过程中会将Wolbachia排出，解毒剂可能不稳定，会比毒素降解得更快[60]。当感染Wolbachia的精卵细胞结合时，卵细胞中的解毒剂与精子中的毒素结合并中和，从而维持胚胎的活性[20]。是否其他CI因子的相互作用机制也符合TA模型还需进一步验证。
3.2 CidA-CidB的结构与相互作用机制CidA与CinA具有相同的三维结构(rmsd: 2.2 Å，超过306个Cα原子) (图 4A)；在CidA-CidBND1-ND2复合物中，氢键和盐桥仍起主要作用，其与CinAwPip(Pel)-CinB wPip(Pel)复合物在界面上的残基通常是不同的，包括表面电荷通常是相反的[45] (图 4B、4C)。CidBwPip由2个(无活性)核酸酶结构域和一个C端去泛素化酶(DUB)结构域组成，每个核酸酶结构域(nuclease domain, ND)外都有一个额外的PD-(D/E)XK基序，这可能促进CidB与染色质结合并稳定整体结构[45]。DUB核心由两侧的α螺旋和5个β折叠组成。His963、Asp982和Cys1022形成催化三联体[46]，而且，DUB结构域与CE clan/Ulp1样蛋白酶家族中其他蛋白酶的结构相似，所以CidBwPip可以水解7个赖氨酸连接的异肽键和Ub-AMC[37]。此外，Chen等还提出CE clan/Ulp1样蛋白酶家族中其他蛋白酶已被证明包含额外的辅助结构域，有助于DUB生物功能的发挥[43]。例如，具有ulp1样结构域的沙门氏菌效应蛋白SseL也具有VHS结构域，有利于其定位于含沙门氏菌的液泡[62]。
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| 图 4 CidAwPip-CidBND1-ND2wPip复合物结构[45] Figure 4 The structure of CidAwPip-CidBND1-ND2wPip complex[45]. A: The structure of CidAwPip-CidBND1-ND2wPip complex (PDB ID: 7ESY). B: CidAwPip surface potentials. C: CidBND1-ND2wPip surface potentials. A：CidAwPip-CidBND1-ND2wPip复合物结构(PDB ID：7ESY). B：CidAwPip结构的电势图. C：CidBND1-ND2wPip结构的电势图 |
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对比CinAwPip(Pel)-CinBwPip(Pel)和CidAwPip- CidBND1-ND2wPip复合物结构发现，二者整体结构相似，均通过3个界面的氢键和盐桥网络结合，但是3个相互作用界面的氨基酸残基具有非保守性，表面电荷分布恰好相反。由于已经解析了3种CI因子中的其中2种，因此推测CI因子之间的相互作用模式保守，均通过3个界面的变化来调节CI因子之间的结合特异性。CI因子的结构研究揭示了CI因子之间的相互作用，为了解CI修饰和拯救的分子机制提供了理论依据。上述2种CI因子复合物结构的特点更加符合TA模型，然而，CifA和CifB在CI产生和拯救过程中的具体作用机制目前仍不清楚，有待进一步研究，以彻底揭示CI分子机制。
4 人工设计改造CifA截至目前，同源CifA和CifB蛋白被证明可以进行特异性结合，CifA和CifB之间的特异性相互作用由3个互作界面调控，从而发挥CI修饰和拯救的作用[46] (图 5)。来自Wolbachia菌株wMel和wPip的Cid系统在进化上是相关的，但这些菌株存在于不同的进化支或超家族(分别为超家族A和B)[63-64] (表 1)，研究证明这2种菌株是不相容的[65] (图 5)。这些Wolbachia菌株中的CidA-CidB均是通过氢键和盐桥网络相互作用，但结合界面中的残基具有非保守性，而且它们是特异性结合的关键位点[45]。CidASTwMel是一种基于合理设计的嵌合体，包含CidAwMel的主体残基和CidAwPip的界面残基(图 6A)，可与CidBwPip(Pel)结合并挽救CidBwPip(Pel)对酵母细胞产生的生长抑制作用，这证明了不同Wobachia菌株的CidA变体通过相同的途径来执行其功能[46]。利用回复突变技术将这些结合关键氨基酸残基突变成原本的序列，并通过Pull-down技术和酵母表型分析实验发现了CidA STwMel中参与相互作用的关键残基；其中，CidA STwMel的R114和K121残基与CidBND1-ND2wPip(Pel)的E460和D459残基可形成氢键；CidA STwMel的R288和D299残基与CidBND1-ND2wPip(Pel)的D246和R252残基具有电荷互补性；CidA STwMel的R393残基可与CidBND1-ND2wPip(Pel)的E257和D261残基形成盐桥(图 6B−6D)[46]。该工作是首例基于结构进行人工设计CI因子并调控它们间的相互作用(图 5)，首次实现了人工操纵胞质不相容，为分析CI作用模型提供了一些思路，同时也为今后将人工设计改造CI因子策略应用于不同种属Wolbachia进行寨卡等蚊媒疾病的防控提供了一些方法。Epis等也通过构建嵌合体的方法设计了一种Asaia属的蚊子嵌合共生体进行Wolbachia表面蛋白的异源表达，刺激蚊子免疫并抑制寄生丝虫的发育[66]，所以这种方法也具有广阔的应用前景。
表 1 19种菌株的基因组(按超家族A和B排序，然后按字母顺序排列)[64]
Table 1 The genomes of 19 strains (ordered by supergroups A and B, and then alphabetically)[64]
| Strain | Host | Supergroup | Accession No. | Genome size (bp) |
| wAu | Drosophila simulans | A | LK055284 | 1 268 461 |
| wCauA | Carposina sasakii | A | NZ_CP041215 | 1 449 344 |
| wCer1 | Rhagoletis cerasi | A | JADCNC01000000 | 1 255 676 |
| wCer2 | Drosophila simulans | A | SOZK01000000 | 1 325 568 |
| wCer4 | C. capitata | A | JADCND01000000 | 1 239 646 |
| wHa | Drosophila simulans | A | NC_021089 | 1 295 804 |
| wIrr | Haematobia irritans irritans | A | NZ_CP037426 | 1 352 354 |
| wMeg | Chrysomya megacephala | A | NZ_CP021120 | 1 376 868 |
| wMel | Drosophila melanogaster | A | NC_002978 | 1 267 782 |
| wRec | Drosophila recens | A | NZ_JQAM01000000 | 1 126 656 |
| wRi | Drosophila simulans | A | NC_012416 | 1 445 873 |
| wSuz | Drosophila suzukii | A | NZ_CAOU02000000 | 1 415 350 |
| wVitA | Nasonia vitripennis | A | NZ_MUJM01000000 | 1 211 929 |
| wAlbB | A. albopictus | B | NZ_CP031221 | 1 484 007 |
| wCer5 | Rhagoletis cerasi | B | JADCNE01000000 | 1 180 723 |
| wDi | Diaphorina citri | B | CP051264 | 1 538 623 |
| wNo | Drosophila simulans | B | NC_021084 | 1 301 823 |
| wPip | Culex quinquefasciatus | B | NC_010981 | 1 482 455 |
| wStri | Laodelphax striatellus | B | NZ_MUIX01000000 | 1 786 382 |
| 粗体：本文综述的CI因子所属的Wolbachia菌株基因组 Bold: Wolbachia strain genomes to which the CI factors reviewed in this paper. |
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| 图 6 CidASTwMel-CidBND1-ND2wPip复合物结构[46] Figure 6 The structure of CidASTwMel-CidBND1-ND2wPip complex[46]. A: The structure of CidASTwMel. B−D: Schematic diagram of key amino acids at the interaction interface between CidASTwMel and CidBND1-ND2wPip. A：CidASTwMel结构. B−D：CidASTwMel与CidBND1-ND2wPip相互作用界面的关键氨基酸示意图 |
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研究表明，wPip菌株已分化为5个系统发育群(wPip_I到wPip_V)[44, 67]。同一个发育群的wPip菌株之间的交配通常是相容的，而来自不同发育群的菌株之间的杂交可能不相容[68]。wPip cidA-cidB操纵子具有多样性，而cinA-cinB操纵子只有单一的基因种类[69]。然而，在CidAwPip和CidBwPip变体中，只有某些位置的残基不同，如果不同的残基位于CidAwPip-CidBwPip结合界面，它们可能会影响这些蛋白质的相互作用，并在CI诱导或拯救中发挥作用，一个CidA_I变体能够结合4个CidB_I变体中的3个，而CidA变体I(α/1)、I(γ/1)、I(β/2)和I(γ/2)不能结合CidB变体I(b/2)、I(b/1)、I(a/2)和I(a/1)，这些结果与CifA-CifB界面残基进化调节它们的相互作用的假设一致[46]。此外，相互作用不受“1-to-1”方式的限制[53]，一个CidA变体可以与多个CidB变体相互作用，反之亦然，这可能有助于解释C. pipiens多样化的CI表型。
CifA和CifB的共同进化部分解释了不同的CI表型[38, 44, 69-70]。最近使用转基因黑腹果蝇模型证实了这一假设，由Wolbachia菌株wMel、wRec中的cidA和cidB基因在雄性体内表达产生的CI修饰，可以通过wMel、wRec或wRi的高度同源cidA基因来挽救[71]。另外，雄性体内CidAwRi和CidBwRi的表达产生了CI样表型，可以通过雌性体内的CidAwMel进行挽救；反之，由CidAwMel和CidBwMel在雄性体内共表达诱导的CI不能通过CidAwRi在雌性体内挽救[71]。这种单向胞质不相容现象的机制尚不清楚，但研究人员已经提出宿主遗传背景在扩大天然CidAwMel的救援能力方面发挥作用[38]。
综上所述，野生型CidAwPip和CidBwPip相互作用区域中的序列共同变化可能是驱动CI多样化的原因，而且Wolbachia中A因子的种类比B因子多，可能会加快CI系统的进化。
6 展望Wolbachia通过表达CI因子来调控CI，CI因子分为A因子和B因子，B因子通过其功能域发挥CI修饰，使宿主产生CI，A因子与B因子相互作用进而发挥CI拯救作用。综上所述，本文系统地总结了CI因子的结构与作用机制的研究进展，但是目前CI因子的研究较为滞后，在获得CI因子结构的基础上，需要开展大量关于深入研究CI因子作用机制和改造CI因子的工作。未来CI因子研究重点为：(1) 阐明A因子行使CI拯救功能的分子机制，以及B因子在体内具体如何进行CI修饰，确定CI因子的作用模型；(2) 利用结构生物学手段解析CI因子中的CndA与CndB结构，验证其相互作用机制是否与已经解析的Cid或Cin相互作用机制一致，是否在所有CI因子中具有保守性；(3) 继续拓展Cifs因子的细胞生物学和分子机制研究，探究其上游或下游参与CI的相关基因，加深对其作用机制的理解与认识，彻底揭示CI机制，为利用Wolbachia和CI进行蚊媒疾病和农业病虫害的防控提供理论指导；(4) 设计更多CI因子的人工嵌合体，将其应用于不同种属Wolbachia，实现更广泛的CI人工调控。可以预见，对于Wolbachia和CI因子的研究有助于推进基于Wolbachia生物防控策略的发展和实施。
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