2019, Vol. 46扩展功能
文章信息
- 刘郁夫, 董浩, 孙石静, 陈瑞爱, 丁家波
- LIU Yu-Fu, DONG Hao, SUN Shi-Jing, CHEN Rui-Ai, DING Jia-Bo
- 细菌Lon蛋白酶研究进展
- Research progress on bacterial Lon protease
- 微生物学通报, 2019, 46(7): 1706-1711
- Microbiology China, 2019, 46(7): 1706-1711
- DOI: 10.13344/j.microbiol.china.190022
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文章历史
- 收稿日期: 2019-01-06
- 接受日期: 2019-04-09
- 网络首发日期: 2019-04-24
2. 华南农业大学兽医学院 广东 广州 510642;
3. 中国动物疫病预防控制中心 北京 102600
2. College of Veterinary Medicine, South China Agricultural University, Guangzhou, Guangdong 510642, China;
3. China Animal Disease Control Center, Beijing 102600, China
Lon蛋白是首个被鉴定的ATP依赖蛋白酶，早期科学家发现大肠杆菌在紫外照射下形成长线型、分裂受抑制的突变表型，因此把该突变基因取名为lon[1]。后续研究发现Lon蛋白具有蛋白酶活性，属于AAA+ (ATPases associated with a variety of cellular activities)蛋白家族成员[2]。该蛋白家族成员还包括Clp蛋白酶(ClpAP、ClpXP、ClpYQ)和FtsH蛋白酶等，它们可降解错误折叠蛋白，在调控细菌内蛋白质稳态过程中发挥重要作用[3]。
Lon蛋白广泛存在于自然界中，在细菌、真菌、古细菌等原核生物和真核生物基因组中均能比对找到Lon同源蛋白，提示ATP依赖蛋白酶的蛋白降解功能作为细菌内一类保守的蛋白调控机制，具有靶点多样性且发挥重要作用[4]。
最近研究表明Lon蛋白除了降解错误折叠蛋白外，还通过降解多种调节蛋白参与调节细菌毒力[5]、耐药性[6]、胞内压力应激反应[7]、DNA修复[8]等多个细菌生理过程。本文通过对Lon蛋白酶的结构、功能与上下游调控网络作一综述，旨在更全面清楚地了解Lon蛋白酶的生理功能及其精密的胞内调控网络，为基因工程弱毒疫苗的研发和潜在药物治疗靶点的筛选提供参考。
1 Lon蛋白结构及水解机制大肠杆菌(Escherichia coli) Lon蛋白由784个氨基酸组成，大小约为87 kD，在细胞质中形成六聚体环状复合物(图 1)[9]。每个Lon多肽链由3个结构域组成：N端结构域参与底物的识别；ATP酶结构域(AAA+)负责ATP结合和水解，为Lon蛋白酶发挥酶活性提供能量；酶活性中心由Ser679-Lys722二联体组成，具有蛋白水解活性[10]。
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| 图 1 电镜观察Lon蛋白及Lon蛋白电子密度图[9] Figure 1 Electron microscopy and electron-density map of Lon protein[9] 注：A：电镜视野下观察Lon蛋白颗粒；B：电镜下Lon蛋白十二聚体(上排和左下)和六聚体(右下)的典型视野；C：B. subtilis Lon蛋白晶体结构的电子密度图；D：E. coli Lon蛋白晶体结构的电子密度图. Note: A: Representative field-of-view of electron micrographs of single wild-type Lon particles. (29 000× magnification); B: Representative class images of dodecamers (upper and lower left) and hexamers (lower right, enclosed in white box); C: The electron-density map of crystal structure of B. subtilis Lon; D: The electron-density map of crystal structure of E. coli Lon. |
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根据Lon蛋白氨基酸序列的同源性和结构特征，可将Lon蛋白分为两类：存在于大部分细菌的LonA和主要存在于古细菌中的LonB；LonA含有大段的N端结构域，而LonB缺少N端结构域，但是在AAA+结构域中插入了一段转膜区(图 2)[2]。
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| 图 2 LonA和LonB的结构域[2] Figure 2 The structural domain of LonA and LonB[2] 注：A：细菌中Lon蛋白(主要为LonA)结构域示意图；B：古细菌中LonB蛋白结构域示意图，TM指代古细菌跨膜区. Note: A: Domain organization of Lon proteases found in bacteria (predominantly LonA); B: Domain organization of Lon proteases found in archaea (Lon B), TM refers to the trans-membrane anchor. |
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Lon蛋白酶及其伴侣分子(主要是DanK系统)在降解细胞内错误折叠蛋白，以及维持胞内稳态过程中发挥重要作用[11]。由于Lon蛋白酶的底物切割位点位于圆柱状封闭空间的内部，与细胞质分隔开，所以也将Lon蛋白酶归类于“自独立” (Self-compartmentalized)蛋白酶[7]。Lon蛋白酶的水解机制与大多数蛋白酶类似：(1)在接头蛋白的协助下，Lon蛋白酶N端结构域识别并结合特异性蛋白底物，此过程不消耗ATP；(2) ATP结合水解位点使蛋白酶复合体的构象发生改变，底物多肽去折叠；(3)在移位酶的作用下，将多肽移至蛋白酶活性中心，蛋白酶切割多肽[10]。
2 Lon蛋白酶对细菌表型的影响研究人员起初发现E. coli Lon突变株的分裂受抑制，生长缓慢，菌体形成长线形，并且对紫外线的敏感性增强[1]。接着研究者们陆续发现Lon蛋白酶参与细胞内多个生理过程，起翻译后调控的作用[5, 12]。
Su等发现根瘤农杆菌(Agrobacterium tumefaciens) Lon突变株并没有表现出丝状细菌形态和紫外敏感性，但突变株生长缓慢，电镜观察发现超过80%的细菌形态发生改变，并且在37 ℃环境下可诱导lon基因转录和蛋白水平的表达上调[13]。幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori) lon基因突变后使得RdxA蛋白的甲硝唑还原酶活性下降44%，并最终导致H. pylori对甲硝唑的敏感性上升，亲本株对甲硝唑的最小抑菌浓度(Minimal inhibit concentration，MIC)是lon突变株的3倍[14]。铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa) lon基因突变株可影响细菌的分裂过程，突变株导致细菌运动能力明显缺陷，对环丙沙星的敏感性增强8倍[15]。Xie等证明LonA是胸膜放线杆菌(Actinobacillus pleuropneumoniae)重要的压力耐受蛋白，该基因缺失在正常环境下(37 ℃)不影响细菌生长速度，但在低温(25 ℃)和高温(42 ℃)下导致缺失株均表现生长缺陷，环境应激实验表明lonA基因突变导致细菌对高渗、活性氧介质的敏感性增强[16]。
Pressler等系统研究了霍乱弧菌(Vibrio cholerae)胞内ATP蛋白酶的功能及作用[17]；Δlon可分别通过上调VpsA基因和Ⅳ型鞭毛相关基因的转录，使细菌胞外多糖的产量上升，细菌运动性增强，同时下调FliA等毒力相关基因的表达，显著降低细菌在小鼠体内的定殖数量[17]。Fernández等发现P. aeruginosa lon基因缺失株和Hfq过表达菌株均表现出运动能力、生物被膜形成能力缺陷，提示Hfq蛋白在细菌胞内聚集是形成lon突变株表型的原因之一[18]。枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis) Lon蛋白通过接头分子SmiA介导，特异性地直接降解鞭毛合成的主要调控蛋白SwrA，从而控制细菌表面菌毛的密度，改变细菌的活动方式[19]。
在不同细菌中，Lon蛋白发挥着不完全一致的功能，lon基因突变可导致多种表型。总体来说，lon基因突变可导致细菌的生长速度、紫外敏感性、细菌形态、运动性、抗生素敏感性以及细菌生物被膜发生改变。
3 Lon蛋白对致病菌毒力的影响目前已报道lon基因在多种细菌，特别是革兰氏阴性菌的致病过程中发挥作用。Breidenstein等通过荧光定量PCR发现lon基因突变可下调P. aeruginosa三型分泌系统相关基因的表达，并利用人支气管上皮细胞模型、阿米巴原虫模型和CD-1小鼠模型证明P. aeruginosa毒力减弱，lon缺失株感染组小鼠的支气管载菌量为亲本株的1/500[15]。Xie等实验证明lonA基因缺失可通过改变细菌生物被膜的合成能力引起细菌毒力下降，亲本株在BALB/c小鼠肺脏、肝脏和肾脏中的载菌量为突变株的100−1 000倍，但是lonC基因不影响细菌毒力[16]。在沙门氏菌(Salmonella enterica)中lon基因突变可通过降低细菌胞外多糖的产量导致细菌毒力减弱，Lalsiamthara等以强毒株为亲本构建S. enterica Δlon基因缺失工程弱毒疫苗，免疫本体动物可诱导机体产生特异性IgG和外周血淋巴细胞介导的细胞免疫，同时提供动物机体对亲本毒株的抵抗力[20]。
细菌为适应宿主体内环境，可通过细菌分泌系统分泌毒力蛋白到宿主细胞质中，为自己复制繁殖提供最适条件。近期研究显示，Lon蛋白还可调控细菌分泌系统的表达，间接改变细菌的毒力[12]。Rogers等利用基因芯片技术发现与亲本毒株相比，V. cholerae LonA突变株中参与生物被膜形成的基因表达显著减少，而与Ⅵ型分泌系统相关的基因表达增加，引起Ⅵ型分泌系统活性增强，对小鼠致病性减弱，然而两者之间相互作用的机制尚不明确[21]。Zhou等的研究表明，Lon蛋白645位丝氨酸的磷酸化可导致Lon蛋白水解酶失效，可使HrpG更稳定，进而促进柑桔溃疡病菌(Xanthomonas citri) T3SS分泌系统的表达，对维持细菌的毒力至关重要[12]。Lee等发现，lon基因突变导致T3SS的表达上调和运动能力下降，后续研究发现Lon蛋白可间接作用Rcs和Gac-Csr调控系统，调节梨火疫病病原菌(Erwinia amylovora)的毒力[5]。
随着外界环境的改变，细菌在面对各种胁迫环境时会启动胞内的调控机制，改变胞内一系列的生理代谢途径以适应环境。而大量文献报道，lon基因突变后可导致致病菌毒力下降，提示Lon蛋白酶介导的翻译后调控作用对细菌在胁迫环境下的存活至关重要，是致病菌关键毒力基因之一，可作为基因工程致弱菌的潜在修饰靶点。
4 Lon蛋白的下游作用靶点研究E. coli MarA蛋白是Lon蛋白酶底物之一，在E. coli中lon基因突变导致MarA及其下游底物在细菌体内聚集，引起细菌对抗菌药物阿司匹林和多种抗生素的敏感性增强[22]。在大肠杆菌SOS应答过程中，E. coli细胞分裂抑制蛋白SulA的表达得到显著上调[23]，lon基因突变后细菌丧失降解SulA的能力，导致细菌分裂周期调控紊乱，并使细菌的生长速度减缓[24]。
Lon蛋白在细胞内不仅能降解错误折叠蛋白，起到维持蛋白质动态平衡的作用，同时Lon蛋白还是一种重要压力应激蛋白，细菌在各种逆境的胁迫下，可降解各种不稳定的调节因子，通过调节细胞内一系列生理生化反应和代谢途径来适应不利环境[25]。
S. enterica铁离子摄入系统的FeoB和FeoC基因控制细菌Fe2+离子的摄入，Kim等研究表明Lon蛋白酶可水解S. enterica铁离子输入蛋白FeoC，调控细菌在胁迫环境下细菌体内的铁离子平衡，避免在遇到极端环境时金属离子的过度吸收[26]。Jonas等发现新月柄杆菌(Caulobacter crescentus)热应激可诱导Lon蛋白酶的合成，并在HSP70伴侣分子DnaK的介导下，直接降解细菌复制的启动蛋白DnaA，抑制细菌DNA的复制，从而形成细菌在热应激环境下抑制复制的保护机制[27]。Fernández等利用定量蛋白质组学方法探索Lon蛋白作用靶点，发现P. aeruginosa的lon基因突变株中，RNA结合蛋白Hfq的含量显著增加，并且在体外实验中证明了Lon蛋白对Hfq的降解作用，研究人员认为Lon蛋白可通过Hfq间接参与调控sRNA的表达[18]。
Lon蛋白酶的作用底物具有多样性，目前只鉴定出少数底物蛋白且进展缓慢。定量蛋白质组学作为一种新兴成熟的实验技术，在筛选Lon蛋白酶底物研究中具有天然的优势。Arends等利用Laber-free定量蛋白质组学方法在E. coli中新筛选出14个Lon蛋白作用底物，这些底物蛋白主要参与细菌氧化应激、核酸合成、氨基酸和能量代谢生理过程[28]。利用定量蛋白质组学技术筛选Lon蛋白酶的潜在底物可极大推进人们对Lon蛋白酶作用功能的认识。
5 Lon蛋白上游调控网络研究在先前研究报道中，lon基因属于热应激操纵子(Heat-shock regulon，HS)，热应激可诱导lon基因的表达[29-30]。Robertson等通过Northern实验发现流产布鲁氏菌(Brucella abortus)在热休克以及其他压力环境下，lon基因的转录水平上调，但具体的调控方式仍需进一步研究[31]。然而也有例外，Myxococcus xanthus[32]中的lon同源基因并不是热诱导的，在不同的细菌中，lon基因的转录调控方式也不尽相同。
E. coli通过σ32因子激活HS的转录活性，在正常条件下DnaK分子伴侣系统和HflB蛋白酶使σ32因子处于非稳定状态，而在热应激环境下，细胞内积聚的非折叠蛋白竞争性与DnaK和蛋白酶结合，导致形成稳定状态的σ32因子，进而直接促进lon基因的表达[33]。B. subtilis在高渗、乙醇、H2O2和嘌呤霉素的环境胁迫下可诱导lonA基因的表达[29]，但是这种转录激活作用并不依赖于压力应激σB因子，其内在的调控机制尚不明确。
变铅青链霉菌(Streptomyces lividans)除了通过HspR (Heat-shock protein regulator)负向调控lon基因表达外，还通过ClgR正向诱导Lon蛋白合成，发挥Lon蛋白酶活性降解错误折叠蛋白。同时ClgR还能被ClpP降解，形成负反馈调节机制，避免Lon蛋白过度表达[30]，但是何种环境条件触发ClgR的表达仍不清楚。
正常环境下细菌胞内蛋白酶的量必须维持在恰当的水平，以维持细菌正常的生理过程，然而在特定情况下，细菌胞内Lon的蛋白水解作用有利于细菌在逆境中存活，然而人们对Lon蛋白表达调控的机制知之甚少[3]。
6 结论与展望细菌胞内Lon及其他ATP依赖蛋白酶介导的蛋白降解机制是一种保守机制，它可降解细菌胞内错误折叠蛋白，对于维持细菌胞内的蛋白质平衡具有重要意义。同时，Lon蛋白由于作用靶点具有多样性而在细菌胞内发挥多重作用。研究表明，lon基因缺失可影响细菌生长速度[26]、胁迫环境下的耐受能力[16]、抗生素敏感性[6]以及毒力[17]。
在先前研究报道中，B. abortus在热应激、酸性条件(pH 4.5)、EtOH、嘌呤霉素等应激环境下可引起lon基因的转录上调，lon基因缺失株在体外应激环境中表现出抵抗力下降，并影响B. abortus对小鼠模型的早期感染[31]。由于其中的分子机制尚不明确，因此本实验室采用原核细胞转录测序技术揭示了lon基因缺失与细菌对应激环境敏感性上升和毒力下降之间的分子机制[34]。研究发现lon基因的缺失可引起布鲁氏菌胞内大量与热应激、压力应激相关基因以及转录调控因子的转录发生变化，提示正常表达的Lon蛋白参与细菌胞内一系列重要生理过程，但是Lon蛋白调控这些生理过程的机制和方式有待后续进一步研究。
由于我们对Lon蛋白在B. abortus细菌内的作用靶点及其调控网络了解得不够清楚，接下来我们将利用蛋白质组学开展Lon蛋白下游靶点研究，并设计体外酶降解实验对Lon蛋白酶的底物进行鉴定。另外，在应用研究方面，我们将以lon基因为修饰靶点构建基因工程弱毒疫苗，利用动物模型评价基因工程弱毒疫苗的安全性和有效性，最终实现控制布鲁氏菌病流行传播的目的。
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